Keď sa dieťa narodí, každá bunka v jeho tele obsahuje 23 párov chromozómov, teda celkovo 46 chromozómov, z ktorých polovica pochádza od každého rodiča. Aspoň tak je to v prípade väčšiny z nás.
Biologické mechanizmy zodpovedné za zabezpečenie správneho rozdelenia chromozómov sa niekedy pokazia. To môže mať za následok celý rad genetických abnormalít, z ktorých najčastejšie sa vyskytuje Downov syndróm. V tomto prípade sa od jedného z rodičov zdedí jedna kópia chromozómu 21 navyše. To je známe aj ako trizómia 21.
Okrem viacerých fyzických abnormalít sa prakticky u všetkých pacientov s Downovým syndrómom vyvinie Alzheimerova choroba, zvyčajne medzi 40. a 50. rokom života. Neexistuje žiadna dostupná liečba, ktorá by zabránila alebo zmiernila progresiu Alzheimerovej choroby u týchto osôb.
Výskumník z Arizonskej štátnej univerzity Travis Dunckley a profesor Arizonskej univerzity Christopher Hulme a ich kolegovia však vyvinuli liek, o ktorom dúfajú, že by mohol úspešne blokovať rozvoj alebo postup Alzheimerovej choroby u pacientov s Downovým syndrómom. Liek pôsobí tak, že znižuje hladinu Dyrk1a, špecifického typu enzýmu známeho ako kináza, ktorý je u pacientov s Downovým syndrómom nadmerne exprimovaný.
„Zdá sa, že táto konkrétna kináza sa podieľa na mnohých kognitívnych deficitoch u ľudí s Downovým syndrómom, a najmä na včasnom nástupe Alzheimerovej choroby pri Downovom syndróme,“ hovorí Dunckley, odborný asistent výskumného centra ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center.
Dunckley a Hulme založili spoločnosť, ktorá má nový liek presadiť v ďalších štúdiách a vyvinúť ho na použitie u ľudí. Spoločnosť Iluminos Therapeutics, LLC, získala trojročný federálny grant v hodnote 3,5 milióna dolárov na transfer technológií pre malé podniky na testovanie najnovšej iterácie lieku na myšom modeli a vykonanie štúdií umožňujúcich zaradenie lieku do IND, čím sa pripraví na klinické skúšky.
V prípade úspechu bude liek predstavovať medicínsky míľnik pre ľudí s Downovým syndrómom. Môže tiež predstavovať nový prístup k liečbe Alzheimerovej choroby s neskorým nástupom, ktorá je najčastejšou formou demencie v bežnej populácii. Metodika sa nakoniec môže použiť aj na iné neurodegeneratívne ochorenia.
Vznik Downovho syndrómu
Predpokladá sa, že mnohé abnormality spojené s Downovým syndrómom pochádzajú z určitej oblasti chromozómu 21, známej ako kritická oblasť Downovho syndrómu. Táto časť chromozómu obsahuje skupinu génov, ktorých nadmerná expresia sa spája s charakteristickými znakmi ochorenia vrátane kraniofaciálnych abnormalít a dysfunkcie periférnych orgánov, ako aj so zárodkami Alzheimerovej choroby.
Hulme, medicínsky chemik s odbornými znalosťami v oblasti vývoja liekov, ktoré inhibujú funkciu kináz, pracoval na vývine nového lieku 10 rokov. Ramon Velazquez, odborný asistent, ktorý tiež pôsobí v Centre pre výskum neurodegeneratívnych ochorení, bude vykonávať testy nového lieku inhibujúceho kinázy na myšacích modeloch.
Kinázy sú dôležité regulačné enzýmy v tele, ktoré pridávajú chemické látky známe ako fosfáty do iných proteínov. Tento proces fosforylácie je rozhodujúci pre mnohé životné procesy a zohráva dôležitú úlohu pri embryonálnom vývoji. Pri Downovom syndróme však nadmerná fosforylácia kritických proteínov môže vyvolať tri klasické znaky Alzheimerovej choroby.
Keď je proteín známy ako amyloid beta prekurzor proteínu hyperfosforylovaný Dyrk1a, vedie to k hromadeniu amyloid beta plakov v mozgu. Hyperfosforylácia ďalšieho proteínu známeho ako Tau má za následok vznik neurofibrilárnych spletí v bunkových telách postihnutých neurónov.
Dunckley a jeho kolegovia tiež preukázali, že hyperfosforylačná aktivita spôsobená Dyrk1a súvisí s neurozápalom, ktorý je charakteristický pre všetky neurodegeneratívne ochorenia, vrátane Alzheimerovej choroby. Výskum ukázal, že nadmerná expresia Dyrk1a je spojená so zvýšenou hladinou zápalového cytokínu známeho ako TNF alfa.
Všestranný prístup
Nový liek je mimoriadne zaujímavý, pretože pôsobí na inhibíciu Dyrk1a, čím sa zameriava na viaceré cesty neurodegenerácie. Z tohto dôvodu by mohol potenciálne prelomiť prekážky existujúcich liekových terapií, ktoré sa zvyčajne zameriavajú len na jeden symptóm, často až po tom, čo Alzheimerova choroba už nenapraviteľne zničila mozog.
Ako poznamenáva Dunckley, nové poznatky o vzťahu medzi nadmernou aktivitou Dyrk1a a príznakmi Alzheimerovej choroby sú vyvrcholením dlhej cesty skúmania a objavovania.
„Asi pred 15 rokmi som sa chcel pokúsiť identifikovať nové proteíny zodpovedné za hyperfosforyláciu Tau a prostredníctvom série vysoko výkonných skríningov sme prišli na to, že táto Dyrk1a kináza je v tomto procese dôležitá.“
Pri Downovom syndróme je hyperfosforylácia spôsobená Dyrk1a nevyhnutným dôsledkom triplácie chromozómov spôsobenej týmto ochorením vrátane triplácie kritickej oblasti Downovho syndrómu, kde sa nachádza gén pre kinázu Dyrk1a.
Simulácia ochorenia
Výskumný tím použije myší model Downovho syndrómu na testovanie novej verzie inhibítora kinázy Dyrk1A, ktorú roky zdokonaľoval.
„Hladiny proteínu Dyrk1a sú zvýšené v ľudskom mozgovom tkanive jedincov s Downovým syndrómom a v modeli myši s Downovým syndrómom, čo naznačuje, že v skutočnosti môže zohrávať úlohu pri regulácii rôznych patogénnych mechanizmov. Medzi ne patrí patológia tau a amyloidu beta, ako aj zápal, ktoré sa vyskytujú u pacientov s Downovým syndrómom a Alzheimerovou chorobou,“ hovorí Velazquez. „Mať liek, ktorý potenciálne zlepšuje tieto patologické javy pri Alzheimerovej chorobe, ale aj u pacientov s Downovým syndrómom, je veľmi motivujúce.“
Vedci budú skúmať účinky rôznych dávok experimentálneho lieku na patológiu Alzheimerovej choroby na myšacích modeloch, ako aj jeho schopnosť zlepšiť kognitívne aspekty spojené s touto chorobou vrátane priestorového učenia a pamäti.
Vylepšenia dizajnu inhibítora kináz vylepšili liek niekoľkými spôsobmi. Najnovšia verzia je vysoko účinná a vykazuje vysokú selektivitu, čo znamená, že dokáže úzko odlíšiť kinázu Dyrk1a od väčšiny z približne 500 ďalších kináz v tele. Inhibítor má dlhý polčas rozpadu v mozgu približne štyri hodiny a vykazuje 100 % biologickú dostupnosť.
V prvej fáze projektu sa stanoví účinnosť inhibítora kinázy na myšom modeli zodpovedajúcom Downovmu syndrómu. V ďalšej fáze sa zistí, či je liek bezpečný na použitie u ľudí. Keďže prvými ľudskými príjemcami lieku budú pravdepodobne dospievajúci s Downovým syndrómom, liek musí spĺňať veľmi vysokú latku bezpečnosti. Po dosiahnutí tohto bezpečnostného profilu by však tento liek mal neskôr pomôcť získať súhlas FDA na širšie použitie lieku na liečbu Alzheimerovej choroby v bežnej populácii.